药物球囊七年经验总结

内容目录

我為什麼開始使用藥物球囊

背景

身为神经外科医生，出血性脑血管疾病是我们的日常，但是缺血性脑血管病却不是，所以我们早期是没有处理颅内狭窄的经验的，2004-2005年于北京宣武进修后，才真正接触这方面，那时候跟随缪中荣老师，李慎茂老师，朱鳳水老师，看他们如何使用冠脉球扩支架来处理颅内狭窄。冠脉球扩支架比起球囊要硬的多，不容易过迂曲的血管，所以选择合适的病人（虹吸段颈内动脉不那么迂曲），支撑力好的导丝（导丝也必须走远，提供更高的支撑力），有时还必须把球扩支架塑形一下，才得以完成手术。

动脉瘤辅助球囊

无奈虽然在宣武学习到了如何处理颅内狭窄，回到台湾我们依然没有病源，继续没日没夜的处理动脉瘤，那时候台湾的健保有条件的报销弹簧圈，可是我们神经外科医生执行动脉瘤介入治疗是被刻意排除在报销范围内，放射科医生治疗动脉瘤可以报销，我们栓塞动脉瘤缺不能报销，所以为了减少患者的经济负担，我们很少使用那时候自费的动脉瘤栓塞支架，大多使用健保可以报销的辅助球囊（Microvention Scepter）进行动脉瘤栓塞，这个技术对于我们日后进行药物球囊治疗颅内狭窄，产生了意料外的帮助。

吸栓导管与球囊锚定技术

2012年，我们开始尝试在急诊拦截急性卒中患者，进行取栓治疗。那时候台湾虽然没有进口ev3的Solitaire支架，却有Penumbra抽吸导管，那时候的Penumbra抽吸导管搭配Separator导丝，是不甚成熟的取栓工具，效率不高，而且导管要走过虹吸段需要搭配他自己的微导管（032微导管，意味着更多自费），我们后来发现利用免费的Scepter球囊，到大脑中动脉打起球囊锚定血管后，Penumbra导管很容易的可以过虹吸段，这个球囊锚定技术，未来也成为我们药物球囊治疗颅内狭窄的技术基石。

我们Wingspan的失败经验

2015年，取栓四大天王出现，台湾的神经内科虽然保守，但也还有一些年轻医生愿意尝试介入取栓，神内張健宏主任就是我的好伙伴，他开始跟着我学习介入取栓，同时他手上的一些颅内狭窄患者，也交给我治疗。那时候台湾已经有Wingspan支架，不幸的是，我们尝试的第一例Wingspan支架就产生了后遗症，以现在的眼光回头检讨，那一例患者的血管走形实在太迂曲不适合Wingspan，导致Wingspan支架无法释放，我们那时候手上还有Enterprise支架，只是在2015年的当下使用Enterprise来治疗颅内狭窄还不多，所以我们在文献里面查找，想参考其他人的经验。

发想药物球囊用于颅内狭窄的契机

正巧在查找的过程，发现一篇有趣的文章，Hans Henkes教授团队针对颅内狭窄，用裸球囊预扩张，再用冠脉药物球囊扩张，最后再贴一个Enterprise支架，这样做的术后随访再狭窄率3%。他的前一篇文章针对颅内狭窄支架治疗后的再狭窄，也是使用药物球囊治疗再狭窄，效果极佳（9%再狭窄率），而两篇研究的术周并发症比例也在合理范围内。那个时间点我们已经知道了SAMMPRIS令人失望的结果，颅内支架并发症高，再狭窄率也高，所以颅内支架在学术圈子里是票房毒药。如果使用药物球囊可以降低再狭窄率，降低并发症，那还真是一个突破性的发展。
可惜的是，Henkes教授团队的颅内药球文章2012年问世后，这方面的进展是零，没有任何新的文章，一个可能原因是SAMMPRIS，另一个也许是因为药物球囊真的太“硬”了，Henkes教授的药物球囊到位失败率在15-20%之间，所以他面临使用球扩支架一样的问题，到位困难，而且药物球囊的药物涂层最怕剐蹭，在推送球囊过虹吸段时，很难不在多次尝试中发生涂层损失的问题，所以后续就无人尝试了。我们因为前面累积起的经验，能够使用球囊锚定轻松的推送中间导管过迂曲血管，直接把中间导管置放在狭窄病灶近端，所以这个困难很容易解决。

初使用药物球囊的担心

药物球囊使用后，并不能看出与裸球囊血管成型术后有什么明显差别，所以会担心效果不如预期，直到慢慢累积了随访的成功案例，甚至几乎都是成功案例后，才开始对药物球囊效果有了信心。
所以药物球囊在某方面很像血流导向装置，都是在治疗后不能马上看出疗效，必须要等待随访，才能看出晚期效果

支架与药物球囊

最后一个问题是：支架是否有必要？
在冠脉的文献里，药物球囊一般用于治疗支架内再狭窄，有I级证据。针对原发病灶，一般都是比较药球，裸支架，与药物支架的治疗效果。有几篇文献比较药物球囊与药物球囊加裸支架，结论是不放支架效果更好，再狭窄率比较低，所以后续的冠脉文献更多的是，单独药物球囊来治疗原发病灶，只有当裸球囊预扩张后，发现扩张后造成夹层，影响血流了，才考虑使用药物涂层支架。

夹层与血栓形成

使用球囊扩张狭窄的动脉，球囊必定会撕裂血管内膜，产生夹层。
撕裂的血管内膜会曝露内膜底下的组织，诱发血小板功能，血栓形成。所以使用药物球囊必须特别注意抗血小板是否达标，我们早期没有手段检测血小板功能，只能在怀疑血栓形成，或者夹层比较严重时，静脉施打欣维宁。后期我们有了血栓弹力图，搭配AA/ADP检测，可以监控阿斯匹林/氯吡格雷/替格瑞洛的血小板抑制率，就比较少发生血栓事件了。
夹层严重会影响血流，甚至造成血管闭塞。冠脉经验把夹层分为A/B/C/D/E/F级，A/B级夹层仍然可以用药物球囊，其他的就需要改为药物支架。至于夹层是否会影响药物球囊的预后，冠脉文献有文章针对治疗的冠脉使用OCT来监控血管内膜，同时测量血管内径，结论是：药物球囊治疗后有夹层的患者：1. 再狭窄率低，2. 随访时血管内径比治疗后还要更大。所以产生肉眼可见的夹层，只要不影响血流，不见得是坏事。

我们的夹层体会

我们的药球经验里，夹层的确造成一些并发症，但是也有很多夹层在随访时修复的非常完美。
严重的夹层，会在几分钟内堵塞血管，这种夹层只能用支架贴合夹层，使用一般的Enterprise支架就可以达到目的。大部分患者术后不至于有严重并发症，我们只有一位基底动脉药球与支架（冠脉裸支架）后患者，桥脑梗死，算是比较严重的。
另外还有一些没那么严重夹层的患者，观察个十几二十分钟，在不影响血流的情况下，可以考虑不放支架，但是如果读者没有检测血小板功能的工具，会建议大家考虑放个支架或者持续施打欣维宁。
我们有三位患者在术后1-3天内发生了血管闭塞，两位是夹层加重用了支架恢复血流，一位是血栓形成用了取栓支架。
至于其他大大小小的夹层，大部分在随访时都有明显改善，所以夹层并不是使用药物球囊的禁忌症。

使用药物球囊的要点

药物球囊的药物涂层易于脱落，必须避免剐蹭，必须迅速到位。
药物涂层增加导管硬度，不易过弯，一定要有中间导管辅助（中间导管上得越远越好）
即使比较短的药物球囊都会有过弯困难的问题，所以无法以短药球省略中间导管。
行使药球扩张之前，务必使用一般球囊对病灶先行预扩张，此举撕裂血管内膜后，药物更易于穿透血管壁，达到比较好的疗效。
选择预扩张球囊：最好使用高分辨核磁，测量病灶血管真实粗细，要比单纯使用血管造影更精准。此外动脉硬化很少局部发生，多为不均匀的发生在整段血管，所以即使采用WASID法测量血管管径，也不容易得知血管真实粗细，看似正常的血管可能也还是有动脉硬化斑块。我们由高分辨核磁得知血管真实粗细，再参考血管造影得知血管内径粗细，可以选择一个安全有效的球囊尺寸。
预扩张：选定球囊尺寸，球囊到位后缓慢扩张（约30秒左右），扩张至命名压，维持命名压30秒，可以在这30秒中，使用锚定技术将中间导管上行到病灶前，便利待会使用药物球囊。
预扩张后，观察扩张效果，决定继续使用药球，或改用支架（如果夹层严重）。
药物球囊的选择：类似预扩张球囊，一样需要高分辨核磁辨别血管粗细，再参考血管造影。另外药物球囊的长度可以选择合理范围内最长的，因为动脉硬化很少局部发生，多为不均匀的发生在整段血管，所以如果使用长药球，可以最大范围的将紫杉醇渗透整段血管，同时不需紧张球囊不在病灶上。我们选择药物球囊最短也是20mm以上。
药物球囊扩张：药物球囊一样在30秒内缓慢扩张，扩张到命名压后，维持60秒，才可以让药物渗透入血管壁。
药物球囊扩张后，造影观察血流状况与血管扩张效果，如果有任何夹层现象，则至少要观察15分钟，看看血流有没有恶化，恶化了就要使用支架。

什么样的病灶适合药物球囊

动脉粥样硬化为主的病灶（年轻人可能动脉炎/烟雾病，不适合）
急性取栓/慢闭开通的动脉粥样硬化病灶
串联病变
长节段病变
小血管：M2，A1，A2，P1，BA开窗（需要厂家研发小半径球囊）
支架术后再狭窄
糖尿病患者
几乎所有动脉粥样硬化的病灶都可以考虑药物球囊。

药物球囊的球囊长度选择

几乎所有缺血性脑血管病的介入医生都习惯选择比较短的球囊，因为我们了解送导管过迂曲血管（例如虹吸段ICA）的困难，所以我们接受的训练就是采用短球囊，力求精准扩张球囊。
我本人也不例外，习惯于选择比较短的球囊或者支架。但是刚开始接触药物球囊时，唯一的选择是贝朗的SeQuent Please药物球囊，它最短的球囊也要15mm，而且常常只能要到20mm的球囊，这让我十分困扰，药物球囊已经比较硬了，居然还只有长的球囊，这是不是不让人活了？
所幸我们因为先前使用Penumbra抽吸导管的经验，利用Scepter球囊辅助可以很容易的把Penumbra公司的Neuron 5F 115cm中间导管（类似Navian导管），走到大脑中病灶跟前，这样高位的中间导管，无论药物球囊多硬，多长，到位都不是问题。我们才可以选择手上最短的药物球囊（常常是20mm的）继续治疗。
用这些比较长的球囊一段时间后，习惯了，也有了不一样的体会。使用长的球囊不需要刻意精准扩张，因为球囊半径小于血管也不需要担心血管破裂，动脉粥样硬化通常不会局限一处，所以长药球可以把紫杉醇完整覆盖整段血管，避免那些一开始没那么严重斑块的血管后续恶化狭窄。

省略掉支架有什么优劣

药物球囊VS支架的优点

药物球囊使用后不留下任何痕迹，不会在血管内膜留下金属，增加内膜厚度。
不留下带有径向支撑力的自膨支架，随时刺激血管壁造成内膜增生。
支架会改变血管走形。
支架导致CTA/MRA检查时的伪影，只有经颅超声与DSA可以评估支架术后状况。药物球囊术后不造成伪影，改善患者接受随访检查的积极性。
支架需要3个月的双抗药物治疗，而且当支架贴壁不良，停用后仍然可以产生支架内血栓。药物球囊最短可以仅仅维持一周的双抗治疗，而且没有支架贴壁不良的问题。
使用支架时，追求比较低的残余狭窄率，否则内膜覆盖支架再加上高的残余狭窄，很容易就造成支架再狭窄。反观使用药物球囊时，可以容忍比较高的残余狭窄，首先没有支架的厚度，其次药球治疗后的血管会持续扩张改善（大部分），最后就是药物球囊可以再三治疗同一段血管，不会因为先前的支架置放干预后续再治疗。
目前为止，没有自膨式的药物支架，大部分都是裸支架，再狭窄率一定高于药物球囊。
球囊扩张的药物支架到位性与药物球囊类似，但仍需要比较长期的双抗治疗，另外，颅内药物支架中远期内膜覆盖完整与否也还未知，对内膜覆盖不完整的患者可能需要更长期的双抗治疗。

药物球囊VS支架的缺点

即刻治疗后影像比不上支架术后。
支架术后没有夹层问题，省心！
使用自膨式支架没有到位问题，微导管能到的地方，支架就可以到。

未来

目前上市的药物球囊都是冠脉/外周专用，现在有十来款颅内药物球囊正在接受临床研究等待上市，我们参与了部分临床项目，初步体验十分良好，药物涂层技术的改善与囊体的优化，使得药物球囊的顺应性大大改善，虽然不可能等同裸球囊，但是运用足够支撑的导丝，已经可以不依赖中间导管顺利过虹吸段ICA。未来随着中间导管的改良与价廉，药物球囊的到位将不再是制约因素。
裸球囊/药物球囊扩张后的夹层，需不需要使用支架修复，仍然是一个悬而未决的题目。冠脉经验使用FFR（压力梯度）或OCT来明确夹层严重度是很好的办法。神经专用的压力导丝/IVUS/OCT相信也会在不久后的未来上市，对从事缺血性脑血管病的同道将是极大的保障。
如果厂家可以研发小半径药物球囊，同时持续改善球囊柔软度，对于以后治疗中远段/小尺寸脑血管（M2-3，A1-3，P1-2，BA开窗），开启可能性。
雷帕霉素药物球囊是否可以提供紫杉醇不具备的优点，例如更小的毒性，抗发炎效果，仍需临床验证。
冠脉狭窄治疗沿革
颅内狭窄介入治疗学习冠脉经验与不同处：使用自膨支架，与比较高的并发症。
颅内狭窄文献查找：颅内狭窄支架内再狭窄比例大多数超过20%
发明药物球囊的过程
紫杉醇具备厌水性+亲脂性，所以紫杉醇不容易附着球囊表面，却很容易被血管吸收。为了要能够附着在球囊表面，需要搭配亲水载体（普罗碘胺，尿素）。此图右侧可以看到药物渗入血管壁的情况。
紫杉醇/雷帕霉素如何影响细胞分裂循环。右图是普罗碘胺（上），尿素（下）作为载体的电子显微镜下形态。
血管狭窄介入治疗后再狭窄级联反应示意图，与紫杉醇可能作用点与时期。主要是在第一天至第三十天的增殖与细胞外基质合成期。
药物球囊在颅内的文献：大部分再狭窄率低于10%，并发症与其他颅内狭窄介入治疗差不多。有无法到位（早期）与需要补支架的问题。
我们早期（2015-2018）台湾长庚经验，不同位置的治疗后残余狭窄与随访时狭窄状况。在基底动脉/椎动脉/大脑中动脉，随访狭窄率低于术后残余狭窄（随着时间过去，血管管腔更漂亮）
近期统计（2015-2021）：整体再狭窄率4.8%，颅外ICA/M1/BA/VA的再狭窄率都低于8%，依然是基底动脉/椎动脉/大脑中动脉可以观察到明显改善。
药物球囊颅内使用要点
药物球囊冠脉使用要点

李聪慧
@吕伟，山东大学第二医院神经内科我们自己掌握的适应症：
1丶有相关症状
2丶烟雾综合征
3丶成年人（儿童尽可能不做，但我也在考虑儿童未完全闭塞的烟雾病通过定期球扩能否阻止它的进展）
4丶有远端的血管床
5丶如果有HRMR确认闭塞段有血管壁结构就更好了
6、有丰富的普通闭塞再通经验为术者最好